Proteina che corregge errori nella divisione cellulare e nel cancro

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Una proteina vincolata alla formazione dei tumori, in condizioni normali, aiuta a correggere errori durante la divisione cellulare che possono provocare il cancro o altre malattie, secondo una ricerca degli scienziati dell'Università Rockefeller pubblicata nella rivista Nature Cell Biology.

La proteina Aurora kinase interviene nella divisione cellulare

I risultati mostrano che la proteina, un'enzima chiamato Aurora kinase, aiuta a prevenire la segregazione anomala di cromosomi che possono prodursi quando una cellula si divide. I ricercatori, diretti da Tarun Kapoor, professore assistente e capo del Laboratorio di Chimica e Biologia Cellulare dell'Università Rockefeller, hanno identificato il ruolo della proteina Aurora kinase nell'attivare e disattivare la proteina in cellule vive usando piccole molecole organiche e osservandone la risposta.

"L'attivazione di chinasi generale non è stata possibile esperimentalmente perché quando si disattiva una proteina, non si può riattivarla" dice l'autore principale Michael Lampson, ricercatore post-dottorato del Laboratorio di Chimica e Biologia Cellulare dell'Università Rockefeller. "Questi esperimenti mostrano che l'attivazione e disattivazione delle funzioni delle proteine attraverso la genetica chimica può essere un ottimo focus per capire il meccanismo cellulare.

"Le proteine Aurora kinase sono adesso obiettivo per i farmaci per la cura del cancro" aggiunge Kapoor. "Il nostro obiettivo è quello di usare queste molecole come medicina per imparare i meccanismi alla base della divisione cellulare e cercare di capire meglio le conseguenze della funzione di blocco della proteina Aurora kinase nelle cellule dei vertebrati".

Quando le cellule si dividono, la cellula padre si deve replicare e segregare, con assoluta precisione, ognuno dei suoi 46 cromosomi affinché le sue "figlie" ereditino tutta l'informazione genetica. Durante la divisione cellulare normale, ogni coppia di cromosomi replicati si unisce a una struttura bipolare chiamata fuso miotico, composto da polimeri di proteina, noti come microtubuli. Per ogni coppia replicata, un cromosoma sorella si unisce a un polo dell'asse e l'altra sorella a quello opposto. Quando la cellula si divide, i cromosomi fratelli si separano e si espellono in direzioni opposte affinché ogni cellula filia riceva esattamente una coppia di cromosomi replicati.

Quando si verificano degli errori in questo processo, le cellule figlie non ricevono tutti i loro geni, provocando quindi difetti di sviluppo o malattie come il cancro. Uno di questi errori si produce quando entrambi i cromosomi fratelli di un paio replicato attaccano lo stesso polo del fuso miotico nella divisione cellulare. Il risultato è che entrambi i cromosomi vengono espulsati nella stessa cellula figlia, avendo quindi una coppia extra di un cromosoma in una delle cellule figlie e un cromosoma in meno nell'altra.

Evitare la divisione incorretta della cellula: la proteina Aurora kinase

Per trovare la risposta, gli scienzati hanno usato piccole molecole organiche che perturbano il processo di divisione cellulare. Questi inibitori penetrano la membrana cellulare e bloccano l'azione di varie proteine.

Gli scienziati avevano scoperto che senza la Aurora chianse, i cromosomi sono più propensi all'unione inadeguata nella divisione cellulare. Il suo ruolo nella correzione di queste unioni erronee di proteine era però ancora sconosciuto. Per capire questo meccanismo, Lampson e i suoi colleghi hanno usato una piccola molecola chiamata inibitore di Aurora kinase (AKI-1) originallmente sviluppata dall'azienda farmaceutica AstraZeneca come una potenziale medicina contro il cancro visto che inibisce appunto la Aurora kinase.

Gli scienziati dell'Istituto di Ricerca di Patologie Molecolari di Vienna avevano suggerito che l'attività di questa proteina potrebbe causare la rottura delle unioni incorrette e formarne nuove corrette. Lampson ha disegnato una strategia per provare quest'ipotesi incubando delle cellule con l'inibitore di Aurora kinase per accumulare errori di unione con cromosomi uniti allo stesso polo dell'uso bipolare. La chinase potrebbe quindi riattivarli eliminando semplicemente l'inibitore. Con l'uso del microscopio ad alta risoluzione in tempo reale, Lampson e i suoi coleghi attivarono la proteina Aurora kinase e osservarono i risultati.

Qualche minuto dopo, un risultato imprevisto.

"Dopo aver eliminato l'inibitore della proteina Aurora kinase, le fibre dei microtubuli si ridussero e i cromosomi si mossero direttamente all'estremo dell'uso bipolare" dice Lampson.

Per Lampson, la proteina Aurora kinase elimina la fibra dei microtubuli che provoca la sua decomposizione. Quando si decompone, espelle i cromosomi agli stremi, permettendo di unirsi a un microtubulo del polo opposto. Quando il cromosoma si è unito a entrambi i poli, si può allineare correttamente.

"È un meccanismo inatteso" dice Lampson. "Mostra come le proteine Aurora kinase regolano i microtubuli per correggere errori."

Oltre a Lampson e Kapoor, co-autori del lavoro di ricerca sono Kishore Renduchital dell'Università Rockefeller e Alexey Khodjakov del Wadsworth Center, New York State Department of Health.

Questa ricerca fu appoggiata dal National Institutes of Health.

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